以下文章来源于深蓝观，作者高翼/晨
深蓝观
医药领域深度观察，深一点，远一点......
文
高翼晨
编辑
晨
年1月，60岁的毕井泉，出任原国家食品药品监督管理总局局长。不出意外，按65岁退休的法定年龄，这将是他仕途生涯中的最后一站。
等待他的却是中国药监尴尬的一幕：2万余件积压的药品申请、排队多年等审批的上百家药企、近10年用不上新药的中国人——年到年，这是整个中国医药产业几近停滞的十年。
再往上追溯，是原药监局局长郑筱萸大权独揽、药品审批注册门槛低到用钱就能敲开的地步。
仅年一年，国家药监局就受理了种“新药”（包含仿制药）申请，同期美国FDA仅受理了种。伴随这种“疯狂”的是，药品审批成为了有钱就能买的“商品”。药品临床试验数据大量造假，大量劣质、无效药通过审批进入市场。在层层加价、医院回扣中，流入百姓手中。
△年樟树药交会，药品市场呈现多、杂、乱的格局
图片来源：澎湃网
这种砸钱就能生产的“新药”，评判标准一度被临床医生降低到“无效没关系，只要安全，吃不死人，就是好药”的地步。
而源自欧美的“药”的概念，门槛极高。美国FDA是药品准入“高门槛”的守门人，严守这种可用于人体的“化学分子”的安全性，有效性和副作用。早在20世纪，欧美药品研发就开始死磕人类健康的敌人“癌症”，年前，两个靶向抗癌药已问世。
那时，在世界药品体系中，完全没有中国的影子。身为全球大的医药消费市场的中国，有17.8万个药品批准文号，其中95%以上为仿制药，而取得世界卫生组织采购认证的药品只有17个。
彼时的美国创新药已有了新玩法。通过立法授权，FDA获得了有别于一般行业的强监管资格，类似于SEC（证监会）的角色；新药筛选就好比创业公司，一轮轮的筛选、临床试验，在上市之前的每一期临床试验都会获得新的资本追投。风险投资在药品研发领域，和创业投资类似，加速和助推新药的落地。
而年前的中国医药市场，与世隔绝。郑筱萸时代的药品审批，把中国药品做成了一个死局：资本看不上，药品也没有竞争力。年后，郑筱萸被免职、、最终判死刑。
郑筱萸时代的结束，留下了一个进退两难的局面：旧的游戏规则被否定，新的尚未建立。药品审批的规则怎么改？不改的话，现在的药怎么批？改了以后，之前批的上万种药又怎么办？
这不仅是一个规则重建的问题，对监管部门而言，还是一个政治难题。这一纠结，就是十年。在这十年中，是不知如何往下走的“不作为”——新药审批数量锐减，从一年通过上万件药的疯狂，跌至一个月、乃至一年几十件。
这仿佛是一个没有创新药，也看不到未来的时代。
此时，要打破中国医药产业的混乱、低迷、沉寂，急需一个破局者。
-01-
出道：
一个进退两难的迷局
年上任国家食药监局总局局长的毕井泉，彼时，在医药行业人士看来，懂经济的他却是一个医药领域的“外行”。上任之前，他的职位是国务院副秘书长，再之前在原国家发改委工作多年，并没有医药领域的从业经历。
在旁观者眼中，毕井泉开局不顺：60岁的毕井泉这次就职，单枪匹马，不带旧部。按照当时药品注册审评的“龟速”，即使什么都不改，只按部就班处理积压的2万余件的药品（其中近90%是仿制药）申报，至少要十年以上的时间。
一家药企谈及当时的绝望：“一年按照三、四百个号推进，再加上每年新积累的号，至少要排到十年之后了。”一想到这里，企业完全没有了研发新药的动力。
年之前，药品临床数据的造假，已广遭各界质疑。而在可能造假的药品申报数据上进行审查，不仅浪费劳动，而且依旧堵不住劣药流入市场。但令人意想不到的是，这位“外行”上任刚过半年，在不增加药监局编制、人手的情况下，竟然巧妙地进行了一场彻底的“打假”。
这就是后来被医药界称为“7.22惨案”的临床试验数据核查公告。年7月22日，食药监局发布公告，对申请上市的个药品注册申请，要求企业自查，数据不真实的要主动撤回。
在公告发布之前，有业内人士已听到风声，直呼不可能动得了。在一场多个部门参与的会议中，一位院士声称：一旦进行核查，临床试验数据市场至少损失亿。此外，核查牵涉药企、医院、知名医生、CRO（实验外包公司）等多个角色，“哪一个都惹不起”，上述人士说道。
“动不了”，这几乎代表大部分药企的态度。即便后果极为严重：“一旦企业被发现造假，不仅要立案调查，且三年的申请不被受理”，绝大多数药企依旧抱有侥幸心理，还是采取了观望的态度——一个月后的8月28日，只有20%的药企主动撤回申请。
但他们并不知道做出这一决策的幕后。有业内人士提到，曾担任过多年国务院副秘书长的毕井泉，得到了高层对药品安全改革的支持。
年5月份震动社会各界的银杏叶提取物造假处罚事件，牵涉上百家企业，罚款上亿——这是毕井泉上任后第一次、也是过去十年药监部门第一次重拳出击药品安全事件，这一事件直接推动了高层的改革决心。
到了9月份，很多药企忽觉不妙，纷纷觉得“可能是来真的了”。核查开始进入到未撤回申请的多种药品的近家临床试验机构承接者：包含大在内的医疗机构和CRO。而且，医院的两大部门卫计委和总后勤部卫生部，也加入了食药监局的核查队伍中。
在临床试验机构的自查下，又有少量企业撤回申请。
年11月份，当食药监局陆续把核查结果公布，数据不真实、不完整的企业和医疗机构被立案调查。医院、医院和医院等医院，都未能幸免时，企业大规模的申请撤回潮开始，最终，有85.5%撤回。
这一举措，翻译成大白话就是：没有人比造假者自己更了解真相，给个面子先让你（企业、临床实验机构）自己撤，否则严惩不贷。
这一下子解决了大部分药品因为滥竽充数而造成审批积压件的问题。
-02-
破局
中国医药史上的大转折
也是在那一年的8月份，如今被称为中国创新药历重要的“44号文”出台，这份全称为《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，发布级别很高，由国办印发。
一位医药界人士透露，毕井泉多年国务院副秘书长经验，对各部委的协调合作深具经验，在高层下决心严查药品安全的时刻，一个能干事、敢担责官员的出现，注定能得到级别的支持。
上述人士做了一个比喻：“44号文对中国医药史的意义，相当于党史上的‘遵义会议’形成的共识”。
△年两会上毕井泉接受采访
图片来源：人民网
为政必先正名。44号文重新定义了新药和仿制药，把审评门槛提高。之前，不管在境外是否上市，只要未在中国境内上市的都叫做新药，修改后，标准和美国FDA一致：此前境内外都未上市的药，才能称为新药。
仿制药也从仿制有国家标准的药，直接提高为“原研药”。大部分“混入”新药的药品，一下子丧失了专利期保护的高待遇，进入了仿制药行业。而和国外接轨的“新药”在审批上将一路绿灯。
一个严酷的现实是，年“惨案”后，未撤回并通过核查的药品只占10%——几乎全部是外企。这让人不敢想，之前那些通过评审的药，质量究竟如何？44号文也一并解决了这一问题，即开启“仿制药一致性评价”。
同写意创始人程增江回忆，曾开展了3年之久的“一致性评价”此前已经搁浅。
早在年CFDA（食药监局）便根据国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知开始推动仿制药质量一致性评价工作，指定技术力量较强的省市药检所分两批选择了75个试点品种进行一致性评价。然而3年过去了，也只公布了5个品种基于标准溶出曲线的一致性评价方法征求意见稿。
一致性评价从基药目录药品品种开始。一致性评价先要找到被仿制的原研药，这些品种大都是上市很久的“老药”，而其中的一部分原研药日本、欧美早不用了。而且，之前参考的是日本的体外试验的方法，而CFDA在年底又明确选择执行人体生物等效性试验的方式，这更是增加了评价的难度。
核查之后，官方认证的53家评审机构、医院和试验外包机构深陷“自查”泥沼，都不愿意做。尤其是那些医院，依旧恼火食药监总局核查时的“不给面子”，并不积极。
这很可能又陷入一个执行不下去的“死局”。
据透露，当时毕井泉提出了一个建议，通过一致性评价，利好的是药企，应该让药企自己出钱去做，标准由企业自己制定，监管机构只评估其合理性，而不是让评审机构去推。
按照这个简政放权的思路，药企积极性也有所改善。而年2月，国办发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价》的文件，规定在规定期限内未完成一致性评价的药品，不予注册。这下子药企急了，不注册，医疗机构不会用，直接等于失去了市场啊。
于是，药企纷纷抬高价钱，自己主动去找医疗机构等做一致性评价。
有趣的是，在年“核查”之前，临床试验数据造假盛行的时代，国内制药企业做生物等效性试验的花费是全世界最低的，70%的中国药企花费在30万以下，而跨国制药企业的费用是多万元。有的药企做一致性评价的费用不到10万元就能做完。
打假之后，中国药企做一致性评价的临床试验的费用水涨船高。一度，一例受试者的费用涨到了全世界——7万元，按照最少24名、最多-名的受试者，费用至少万元以上——涨了10倍不止。
年、年两年，资本大举进入临床试验机构——一个可能的“死局”，在市场的参与下盘活了。此后，加入ICH也让中国的临床数据得以嫁接全球药品监管体系，数据互通后，中国与全球的互动也多了起来。
总结来讲，毕井泉主导的一系列改革政策从三个方向大力促进了整个中国的创新药行业：一是尽可能减少行政审批；二是转变创新理念，开辟了加快审批、附条件上市等快速通道；三是坚持开放与国际接轨，让中国的能快速走出去，进口的能加速引进来。
这是一个顶层设计牵头、从上至下的系统性工作。那在这个过程中，整个创新药产业端又发生了什么样的变化？
-03-
准创新药：
个MeToo药
在中国创新药领域，有一家不得不提的药企，便是贝达药业。
21世纪初，也是改革开放以来第一批留学生开始有建树的时候。同期，人类与之搏斗半个多世纪的白血病治疗得到重大突破——格列卫的问世，代表着以靶向药为主的新的肿瘤治疗时代的开启。在耶鲁大学读博后的华人印祥，也跟随前沿大流，投身进了肿瘤和激酶的研究中。
在美国的印祥和张晓东讨论了激酶抑制剂商业化项目，并和他研究生同学、在阿肯色大学医学院读病理科的博士丁列明一起决定在中国创业。
但彼时，刚刚经历人类基因组大泡沫破灭的美国市场，生物制药急跌，并没有多少资金来支持小型创业公司的崛起。与此同时，1年12月11日，中国正式加入WTO，与世界连接，经济迎来跨越式大幅增长，两年后，大批海外留学人员开始陆续回国创业，中国迎来了年以来的第一个“海归”潮。
3年，他们三人决定从美国生物科技泡沫中抽身，回到中国，创立了贝达药业。而那个被他们带回来的商业化项目，也就是后来被称为个创新药的肺癌分子靶向药埃克替尼。
如果当时的美国医药市场是泡沫后的大萧条，那么中国的医药环境则更像是一片原始森林。
刚成立的贝达，在北京甚至找不到一座加压反应釜（一种高危设备），因为北京的地理位置比较敏感，危化产业需要层层审批。但如果离开北京，像申报、人才招揽等一系列事宜又不方便，后来贝达不得不把工厂选在了靠近北京的廊坊。
△早年的贝达药业（右三为印祥）
图片来源：贝达药业
